Депакин хроносфера 250мг №30 саше

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя

Комитета контроля медицинской и

фармацевтической деятельности

Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

от «__»____________20 г.

№ ____________

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Депакин хроносфера™

Торговое название

Депакин хроносфера™

Международное непатентованное название

Вальпроевая кислота

Лекарственная форма

Гранулы пролонгированного действия в пакетиках 250 мг, 500 мг

Состав

Один пакетик 250 мг или 500 мг содержит

активные вещества: вальпроевая кислота 72,61 мг или 145,14 мг (в виде

натрия вальпроата 166,76 мг или 333,10 мг

соответственно),

вспомогательные вещества: твердый парафин, глицерина дибегенат.

Описание

Воскообразные микрогранулы от почти белого до слегка желтоватого цвета. Гранулы должны быть свободнотекучими без образования агломератов.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические препараты, производные жирных кислот.

Код АТС N03AG01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Биодоступность вальпроата в крови после приёма внутрь близка к 100%.

Объем распределения ограничивается, главным образом, кровью и быстро обменивающимися внеклеточными жидкостями. Вальпроат обнаруживается в цереброспинальной жидкости и в тканях головного мозга. Концентрации вальпроата в цереброспинальной жидкости близки к концентрациям в свободной плазменной фракции. Период полувыведения составляет 15 - 17 часов. При широком диапазоне концентраций в сыворотке от 40 до 100 мг/л для достижения терапевтического эффекта обычно требуется минимум 40 – 50 мг/л. Если требуется более высокий уровень плазменных концентраций, следует тщательно сопоставить ожидаемую пользу и риск развития нежелательных эффектов, особенно дозозависимых. В любом случае, при уровне выше 150 мг/л требуется снизить дозу. Плазменная концентрация в стадии насыщения достигается через 3-4 дня. Вальпроат очень хорошо связывается с белками плазмы. Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым. Вальпроат выводится преимущественно с мочой после метаболизма в процессе глюкуронидного конъюгирования и β-окисления. Вальпроат может подвергаться диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно, 10 %). Вальпроат не вызывает индукции ферментов, участвующих в метаболической системе цитохрома Р450; в отличие от большинства других противоэпилептических средств, он не ускоряет ни собственную деградацию, ни деградацию других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и оральные антикоагулянты. По сравнению с вальпроатом в формах немедленного высвобождения, Депакин хроносфера™ в эквивалентных дозах характеризуются следующим:

- пролонгированное всасывание

- идентичная биодоступность

- максимальные плазменные уровни достигаются примерно через 7 часов после введения

- более низкие максимальные общая и свободная плазменная концентрации (Сmax, примерно, на 25% ниже с относительно стабильным плато через 4 -14 часов после приёма дозы). Этот эффект «сглаженных максимумов» обуславливает такие концентрации вальпроевой кислоты, которые являются более постоянными и более равномерно распределёнными на протяжении 24-часового периода времени: после двукратного приёма в сутки одной и той же дозы амплитуда изменения концентраций в плазме снижена наполовину.

- более линейное соотношение между дозой и общей и свободной плазменными концентрациями.

На фармакокинетический профиль препарата не влияет приём пищи.

Ввиду длительности процесса высвобождения и типа вспомогательных веществ, входящих в состав, инертный матрикс гранул не всасывается в желудочно-кишечном тракте, он выводится с каловыми массами после высвобождения действующего вещества.

Фармакодинамика

Депакин хроносфера™ фармакологически активен, главным образом, в отношении центральной нервной системы. Он обладает антиконвульсивным эффектом в отношении разнообразных типов судорожных приступов эпилепсии у человека. Депакин хроносфера™ обладает двумя типами антиконвульсивного эффекта.

Первый является прямым эффектом, связанным с концентрациями Депакин хроносфера™ в плазме и тканях головного мозга.

Второй является непрямым и, вероятно, связан с метаболитами вальпроата, остающимися в тканях мозга, или с изменением нейротрансмиттеров или с прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанной гипотезой является повышение уровня γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) после применения Депакин хроносфера™.

Депакин хроносфера™ снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.

Показания к применению

- лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другим противоэпилептическим средствами как при генерализованной эпилепсии (клонические, тонические, тонико-клонические, абсанс, миоклонические и атонические припадки; синдром Леннокса-Гасто), так и парциальной эпилепсии (парциальные припадки со вторичной генерализацией или без неё)

- профилактика рецидива судорог у детей после одной или нескольких фебрильных конвульсий, соответствующих критериям осложнённых фебрильных конвульсий, когда периодическая профилактика производными бензодиазепина оказалась неэффективной.

Способ применения и дозы

Депакин хроносфера™ является лекарственной формой, которая особенно удобна для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.

Депакин хроносфера™ представляет собой лекарственную форму замедленного высвобождения Депакина, которая позволяет снизить Сmax и обеспечить более постоянные концентрации в плазме на протяжении 24-часового периода времени.

Способ применения

Для приёма внутрь.

Лекарственный препарат следует принимать ежедневно, разделив на 1 или 2 приёма, желательно во время приема пищи.

Однократный прием возможен при хорошем контроле приступов эпилепсии. Препарат следует принимать, добавив в мягкую пищу или в напитки холодной или комнатной температуры (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.). Не следует принимать вместе с горячей пищей или горячими напитками (такими, как супы, кофе, чай и т.д.).

Нельзя насыпать препарат в детскую бутылочку с соской, так как гранулы могут забить отверстие соски.

Если препарат принимают с жидкостью, в конце рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, потому что гранулы могут прилипать к стенкам стакана.

Смесь всегда следует употреблять сразу, не разжевывая. Её нельзя оставлять на хранение и использовать позже.

Дозировка

Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до достижения оптимальной дозы. (см. «Начало лечения»).

Средняя суточная доза для подростков и взрослых составляет 20-30 мг/кг/день. Однако, если приступы не поддаются контролю при таких дозах, их можно увеличить, при этом нужно обеспечить строгое наблюдение за больным.

Для детей старше 1 года обычная доза составляет 30 мг/кг в день.

Для больных пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с клиническим состоянием.

Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, но при этом следует учитывать значительное различие в индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Чёткой взаимосвязи между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке и терапевтическим эффектом не установлено - дозу следует устанавливать, главным образом, на основании клинической ответной реакции. Может потребоваться измерение плазменных уровней вальпроевой кислоты наряду с клиническим мониторингом, если припадки не поддаются контролю, или если есть подозрение на наличие нежелательных реакций. Диапазон терапевтической эффективности обычно находится между 40 и 100 мг/л (300 – 700 μмоль/л).

Начало лечения

В случаях, когда больным удалось достичь соответствующего контроля над припадками с помощью лекарственных форм Депакина немедленного высвобождения, при замене лечения Депакин хроносфера™ рекомендуется сохранять назначенную суточную дозу.

Для пациентов, уже находящихся на лечении и принимающих другие противоэпилептические средства, лечение Депакин хроносфера™ начинают постепенно, чтобы примерно через 2 недели достичь оптимальной дозы, а затем, если необходимо, дозу одновременно принимаемых препаратов уменьшают, исходя из эффективности лечения.

Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать ступенеобразно, каждые 2-3 дня, чтобы, примерно, через одну неделю достичь оптимальной дозы.

В случае необходимости комбинированное лечение другими противоэпилептическими препаратами следует назначать постепенно.

Побочные действия

- тератогенный риск

- дозозависимая тромбоцитопения, обнаруживаемая, как правило, систематически и без каких-либо клинических проявлений (при бессимптомной тромбоцитопении, исходя из числа тромбоцитов и контроля над эпилептическими припадками, простое снижение дозы этого препарата (если таковое возможно), обычно приводит к разрешению тромбоцитопении)

- снижение уровня фибриногена или увеличения времени кровотечения (как правило, без клинических последствий), особенно, при высоких дозах; вальпроат натрия оказывает ингибирующее воздействие на вторую фазу агрегации тромбоцитов.

- аплазия костного мозга и истинная эритроцитарная аплазия

- агранулоцитоз

- преходящие и/или дозозависимые нежелательные эффекты: мелкий постуральный тремор и сонливость

- спутанность сознания или конвульсии: в связи с вальпроатом наблюдось несколько случаев ступора или летаргии, иногда приводивших к преходящей коме (энцефалопатия), как изолированных, так и связанных с парадоксальным учащением конвульсий, которые подвергались обратному развитию при отмене лечения или снижении дозы; подобные состояния чаще всего наблюдаются на фоне многокомпонентной терапии (в частности, фенобарбиталом или топираматом) и вслед за резким повышением дозы вальпроата

- гипераммониемия, протекающая с неврологическими симптомами (с возможной прогрессией вплоть до комы); они требуют проведения дополнительных лабораторных анализов

- головная боль

- желудочно-кишечные расстройства в начале лечения (тошнота, рвота боли в желудке, диарея), которые, обычно, через несколько дней разрешаются без отмены лечения

- преходящее и/или дозозависимое выпадение волос

- кожные реакции, как экзантематозные высыпания, отдельные случаи синдрома Лайелла, синдрома Стивенса-Джонсона и многоформной эритемы

- синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

- увеличение веса тела (прибавка в весе является фактором риска синдрома поликистозных яичников, вес тела больных следует тщательно контролировать)

- ангиоэдема, синдром ЛСЭСС (лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами) или синдром повышенной лекарственной чувствительности

- заболевание печени (в том числе тяжелые и летальные случаи заболеваний печени и панкреатита)

- аменорея, нарушение менструального цикла

Часто

- изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений показателей функции печени, особенно, в случае многокомпонентной терапии, они не приводят к отмене лечения

Иногда

- атаксия

Редко

- анемия, макроцитоз, лейкопения, а также исключительно редкие случаи панцитопении

- обратимый синдром Паркинсона

Очень редко

- нарушение когнитивной функции со скрытым и прогрессирующим началом вплоть до полной деменции, которые по прекращении лечения обратимы через несколько недель или месяцев

- панкреатит, требующий отмены лечения. Иногда возможен летальный исход (см. раздел «Особые указания»)

- энурез и недержание мочи

- гипонатриемия

- периферические отёки в нетяжёлой форме

В исключительных случаях

- обратимая и необратимая потеря слуха

- нарушение почечной функции

Противопоказания

- повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата в анамнезе

- острые и хронические гепатиты

- тяжёлая форма гепатита в личном или семейном анамнезе, особенно, связанная с лекарственными препаратами

- печёночная порфирия

- комбинированный прием с мефлохином и зверобоем

- детский возраст до 1 года

Лекарственные взаимодействия

Следует тщательно взвесить одновременное применение лекарственных средств, провоцирующих припадки или снижающих судорожный порог, вследствие серьёзности возможного риска. К таким лекарственным препаратам относятся, в частности, большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы повторного захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлороквин, бупропион, трамадол.

Противопоказанные комбинации

- Мефлохин

Угроза развития эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с усиленным метаболизмом вальпроевой кислоты и действием мефлохина, провоцирующим припадки.

- Зверобой

Угроза снижения плазменных концентраций и снижения эффективности противосудорожного препарата.

Нерекомендуемые комбинации

- Ламотриджин

Повышенный риск развития тяжёлых кожных реакций (синдром Лайелла).

К тому же возможно повышение плазменных концентраций ламотриджина (снижение метаболизма в печени, вызванное вальпроатом натрия).

Если окажется необходимым одновременное применение, требуется строгое клиническое наблюдение.

Комбинации, требующие принятия мер предосторожности при применении:

- Азтреонам, имипенем, меропенем

Опасность развития конвульсивных приступов из-за снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты. Требуется клиническое наблюдение, анализы плазмы и, возможно, корректирование дозы противосудорожного средства во время лечения противоинфекционным средством и после его отмены.

- Карбамазепин

Повышение концентраций активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, сниженные плазменные концентрации вальпроевой кислоты, обусловленные усилением печеночного метаболизма карбамазепином. Необходимо клиническое наблюдение, анализы плазмы и корректирование дозы обоих противосудорожных средств.

- Фелбамат

Повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке с угрозой передозировки. Необходим клинический и лабораторный мониторинг и, возможно, корректирование дозы вальпроата во время лечения фелбаматом и после его отмены.

- Фенобарбитал (с экстраполяцией на примидон)

Увеличение плазменных концентраций фенобарбитала с признаками передозировки вследствие подавления метаболизма в печени, наблюдаемое чаще всего у детей. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты, обусловленное усилением его печёночного метаболизма фенобарбиталом. Рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного применения и безотлагательное уменьшение доз фенобарбитала при появлении признаков седативного эффекта; в частности, следует контролировать плазменные концентрации обоих антиконвульсантов.

- Фенитоин (с экстраполяцией на фосфенитоин)

Изменения плазменных концентраций фенитоина. Более того, угроза снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты в результате усиления фенитоином печёночного метаболизма. Необходим клинический мониторинг, анализы плазмы и, возможно, корректирование доз обоих антиконвульсантов.

- Топирамат

Опасность развития гипераммониемии или энцефалопатии, обычно, приписываемая вальпроевой кислоте, если последняя назначается одновременно с топираматом. Требуется усиленный клинический мониторинг в начале лечения и мониторинг лабораторных параметров в случае появления симптомов, указывающих на этот эффект.

- Рифампицин

Риск припадков, обусловленный усилением метаболизма вальпроата в печени под воздействием рифампицина. Проводится клинический и лабораторный мониторинг и, возможно, корректирование дозы антиконвульсанта во время лечения рифампицином и после его окончания.

- Зидовудин

Риск увеличения нежелательных эффектов зидовудина, в частности, гематологических, в результате снижения метаболизма, вызываемого вальпроевой кислотой. Необходим регулярный клинический и лабораторный мониторинг. Следует проверять картину крови для выявления анемии во время двух первых месяцев применения комбинации.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

- Нимодипин (перорально, и с экстраполяцией – в инъекции)

Опасность усиления гипотензивного эффекта нимодипина вследствие повышения его плазменных концентраций (снижение метаболизма, вызванное вальпроевой кислотой).

Прочие формы взаимодействия

- Оральные контрацептивы

Поскольку вальпроат не обладает ферментиндуцирующей активностью, он не снижает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции.

Особые указания

В редких случаях, независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых типах эпилепсии, после введения противоэпилептического препарата возможно учащение припадков или появление новых типов эпилепсии. В случае дивальпроата к этому приводят, главным образом, изменение в одновременно проводимом противоэпилептическом лечении или фармакокинетическое взаимодействие, токсичность (заболевание печени или энцефалопатия) и передозировка.

Поскольку препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его нельзя комбинировать с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такому же преобразованию, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например: дивальпроат, вальпромид).

Заболевания печени

Условия возникновения

Были зарегистрированы особые случаи поражения печени с тяжёлым, а иногда и летальным исходом.

Наибольшему риску подвержены младенцы и дети младше 3 лет с тяжёлой формой эпилепсии и, в частности, с эпилепсией, связанной с поражением головного мозга, задержкой в умственном развитии и/или генетическим метаболическим или дегенеративным заболеванием. В возрасте старше 3 лет встречаемость значительно ниже, и с возрастом она постепенно снижается.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдалось в первые 6 месяцев лечения, обычно, между 2-ой и 12-ой неделями и, как правило, при лечении несколькими противоэпилептическими препаратами.

Признаки-предвестники

Ранний диагноз основан, в первую очередь, на клинической картине. В частности, следует обращать внимание на два типа признаков, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно, у больных группы риска (см. «Условия возникновения»):

- во-первых, неспецифические общие признаки, обычно, с внезапным началом, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторной рвотой и болью в животе

- во-вторых, рецидив эпилептических припадков, несмотря на соблюдение режима терапии

Рекомендуется поставить в известность больного или его семью, если это ребёнок, о необходимости незамедлительного обращения к врачу за советом, если имеет место такой тип клинической картины. Помимо физикального обследования, необходимо сразу же провести исследование показателей функции печени.

Выявление

В первые 6 месяцев лечения необходим периодический контроль функции печени.

Наиболее подходящими среди стандартных анализов являются тесты, отображающие состояние синтеза белков и, в особенности, определение протромбинового времени. В случае патологически низкого протромбинового времени, особенно, если при этом имеют место другие патологические лабораторные показатели [существенное снижение уровня фибриногена и факторов свёртывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз] требуется прекратить лечение (и - в качестве меры предосторожности - салицилатами, если таковые принимаются одновременно, поскольку они метаболизируются тем же путём).

Панкреатит

Препарат следует принимать с осторожностью у пациентов с нарушением функции поджелудочной железы.

В очень редких случаях сообщалось о панкреатите, иногда с летальным исходом. Он может встречаться независимо от возраста больного и продолжительности лечения, при этом риску особенно подвержены дети младшего возраста.

Панкреатит с неблагоприятным исходом наблюдается, главным образом, у детей младшего возраста и у больных с тяжёлой эпилепсией, поражением головного мозга или у тех, кто находится на многокомпонентной противоэпилептической терапии.

В случае панкреатита вместе с печёночной недостаточностью риск летального исхода повышен.

В случае острых болей в животе или желудочно-кишечных признаков, таких как тошнота, рвота и/или анорексия, следует исключить диагноз панкреатита, лечение больных с повышенной активностью панкреатических ферментов следует прекратить и предпринять необходимые альтернативные терапевтические меры.

Риск суицида

Суицидальные мысли и поведение были зарегистрированы у больных, находившихся на лечении противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Мета-анализ данных рандомизированных, плацебо контролированных клинических исследований, проводившихся с противоэпилептическими средствами, тоже показал увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Причины риска неизвестны, а имеющиеся данные не позволяют исключить наличие повышенного риска при лечении вальпроатом.

Следовательно, необходимо вести строгое наблюдение за больными для своевременного выявления признаков суицидальных мыслей и поведения, может потребоваться соответствующее лечение. Больных (и лиц, ухаживающие за ними) следует предупредить, чтобы они обращались за медицинской помощью, если появятся признаки суицидальных мыслей или поведения.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение этого лекарственного препарата и ламотриджина не рекомендовано.

Меры предосторожности при использовании

Прежде чем начать лечение, необходимо сделать анализы печёночной функции, а затем, в первые 6 месяцев, периодически повторять их, особенно у больных группы риска.

Препарат следует принимать с осторожностью у пациентов с геморрагическими диатезами.

Следует подчеркнуть, что, как и в случае большинства противоэпилептических средств, может наблюдаться изолированное, временное и умеренное повышение уровней трансаминаз без каких-либо клинических признаков, особенно в начале лечения.

В таких случаях рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (в частности, протромбиновое время), пересмотреть дозировку, если это необходимо, и повторить анализы, если в показателях были в отклонения от нормы.

Детям младше 3 лет рекомендуется назначать вальпроат натрия только в виде монотерапии после взвешивания возможной терапевтической пользы и риска развития заболевания печени и панкреатита у больных данной возрастной группы.

Анализы крови (полная картина крови, включая тромбоциты, время кровотечения и показатели свёртываемости) рекомендуется сделать до лечения, а также перед любой хирургической операцией и в случае гематом или спонтанного кровотечения.

Следует избегать одновременного назначения детям салицилатов из-за риска гепатотоксичности и риска кровотечения.

Следует учитывать повышенную концентрацию вальпроевой кислоты в крови у больных с почечной недостаточностью и соответственно этому сократить дозу.

Данный лекарственный препарат не рекомендуется больным с дефицитом ферментов цикла мочевины. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой.

В случае детей с наличием в личном анамнезе нарушения функции печени и расстройств желудочно-кишечного тракта неизвестной этиологии (анорексия, рвота, эпизоды цитолиза), эпизодов летаргии или комы, задержки умственного развития или же смерти новорожденного или грудного ребенка в семейном анамнезе прежде, чем приступить к любому лечению вальпроатом, нужно провести лабораторное обследование метаболизма, в частности, тесты на мочевину в крови натощак и после приёма пищи.

Хотя и признано, что данный лекарственный препарат вызывает иммунологические нарушения только в исключительных случаях, в случае больных с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение пользы и риска.

Приступая к лечению, необходимо предупредить больных о возможной прибавке в весе и о соответствующих мерах, которые, в основном, диетические, для сведения этого эффекта к минимуму.

Приступая к лечению, необходимо исключить наличие беременности у женщин детородного возраста и убедиться в том, что действенная контрацепция начата ещё до лечения.

Беременность