Биодоступность вальпроата в крови после приёма внутрь близка к 100%.
Объем распределения ограничивается, главным образом, кровью и быстро обменивающимися внеклеточными жидкостями. Вальпроат обнаруживается в цереброспинальной жидкости и в тканях головного мозга. Концентрации вальпроата в цереброспинальной жидкости близки к концентрациям в свободной плазменной фракции. Период полувыведения составляет 15 - 17 часов. При широком диапазоне концентраций в сыворотке от 40 до 100 мг/л для достижения терапевтического эффекта обычно требуется минимум 40 – 50 мг/л. Если требуется более высокий уровень плазменных концентраций, следует тщательно сопоставить ожидаемую пользу и риск развития нежелательных эффектов, особенно дозозависимых. В любом случае, при уровне выше 150 мг/л требуется снизить дозу. Плазменная концентрация в стадии насыщения достигается через 3-4 дня. Вальпроат очень хорошо связывается с белками плазмы. Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым. Вальпроат выводится преимущественно с мочой после метаболизма в процессе глюкуронидного конъюгирования и β-окисления. Вальпроат может подвергаться диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно, 10 %). Вальпроат не вызывает индукции ферментов, участвующих в метаболической системе цитохрома Р450; в отличие от большинства других противоэпилептических средств, он не ускоряет ни собственную деградацию, ни деградацию других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и оральные антикоагулянты. По сравнению с вальпроатом в формах немедленного высвобождения, Депакин хроносфера™ в эквивалентных дозах характеризуются следующим:
- пролонгированное всасывание
- идентичная биодоступность
- максимальные плазменные уровни достигаются примерно через 7 часов после введения
- более низкие максимальные общая и свободная плазменная концентрации (Сmax, примерно, на 25% ниже с относительно стабильным плато через 4 -14 часов после приёма дозы). Этот эффект «сглаженных максимумов» обуславливает такие концентрации вальпроевой кислоты, которые являются более постоянными и более равномерно распределёнными на протяжении 24-часового периода времени: после двукратного приёма в сутки одной и той же дозы амплитуда изменения концентраций в плазме снижена наполовину.
- более линейное соотношение между дозой и общей и свободной плазменными концентрациями.
На фармакокинетический профиль препарата не влияет приём пищи.
Ввиду длительности процесса высвобождения и типа вспомогательных веществ, входящих в состав, инертный матрикс гранул не всасывается в желудочно-кишечном тракте, он выводится с каловыми массами после высвобождения действующего вещества.
Фармакодинамика
Депакин хроносфера™ фармакологически активен, главным образом, в отношении центральной нервной системы. Он обладает антиконвульсивным эффектом в отношении разнообразных типов судорожных приступов эпилепсии у человека. Депакин хроносфера™ обладает двумя типами антиконвульсивного эффекта.
Первый является прямым эффектом, связанным с концентрациями Депакин хроносфера™ в плазме и тканях головного мозга.
Второй является непрямым и, вероятно, связан с метаболитами вальпроата, остающимися в тканях мозга, или с изменением нейротрансмиттеров или с прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанной гипотезой является повышение уровня γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) после применения Депакин хроносфера™.
- лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другим противоэпилептическим средствами как при генерализованной эпилепсии (клонические, тонические, тонико-клонические, абсанс, миоклонические и атонические припадки; синдром Леннокса-Гасто), так и парциальной эпилепсии (парциальные припадки со вторичной генерализацией или без неё)
- профилактика рецидива судорог у детей после одной или нескольких фебрильных конвульсий, соответствующих критериям осложнённых фебрильных конвульсий, когда периодическая профилактика производными бензодиазепина оказалась неэффективной.
Способ применения и дозы
Депакин хроносфера™ является лекарственной формой, которая особенно удобна для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.
Депакин хроносфера™ представляет собой лекарственную форму замедленного высвобождения Депакина, которая позволяет снизить Сmax и обеспечить более постоянные концентрации в плазме на протяжении 24-часового периода времени.
Способ применения
Для приёма внутрь.
Лекарственный препарат следует принимать ежедневно, разделив на 1 или 2 приёма, желательно во время приема пищи.
Однократный прием возможен при хорошем контроле приступов эпилепсии. Препарат следует принимать, добавив в мягкую пищу или в напитки холодной или комнатной температуры (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.). Не следует принимать вместе с горячей пищей или горячими напитками (такими, как супы, кофе, чай и т.д.).
Нельзя насыпать препарат в детскую бутылочку с соской, так как гранулы могут забить отверстие соски.
Если препарат принимают с жидкостью, в конце рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, потому что гранулы могут прилипать к стенкам стакана.
Смесь всегда следует употреблять сразу, не разжевывая. Её нельзя оставлять на хранение и использовать позже.
Дозировка
Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до достижения оптимальной дозы. (см. «Начало лечения»).
Средняя суточная доза для подростков и взрослых составляет 20-30 мг/кг/день. Однако, если приступы не поддаются контролю при таких дозах, их можно увеличить, при этом нужно обеспечить строгое наблюдение за больным.
Для детей старше 1 года обычная доза составляет 30 мг/кг в день.
Для больных пожилого возраста дозу следует устанавливать в соответствии с клиническим состоянием.
Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, но при этом следует учитывать значительное различие в индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Чёткой взаимосвязи между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке и терапевтическим эффектом не установлено - дозу следует устанавливать, главным образом, на основании клинической ответной реакции. Может потребоваться измерение плазменных уровней вальпроевой кислоты наряду с клиническим мониторингом, если припадки не поддаются контролю, или если есть подозрение на наличие нежелательных реакций. Диапазон терапевтической эффективности обычно находится между 40 и 100 мг/л (300 – 700 μмоль/л).
Начало лечения
В случаях, когда больным удалось достичь соответствующего контроля над припадками с помощью лекарственных форм Депакина немедленного высвобождения, при замене лечения Депакин хроносфера™ рекомендуется сохранять назначенную суточную дозу.
Для пациентов, уже находящихся на лечении и принимающих другие противоэпилептические средства, лечение Депакин хроносфера™ начинают постепенно, чтобы примерно через 2 недели достичь оптимальной дозы, а затем, если необходимо, дозу одновременно принимаемых препаратов уменьшают, исходя из эффективности лечения.
Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать ступенеобразно, каждые 2-3 дня, чтобы, примерно, через одну неделю достичь оптимальной дозы.
В случае необходимости комбинированное лечение другими противоэпилептическими препаратами следует назначать постепенно.
Побочные действия
- тератогенный риск
- дозозависимая тромбоцитопения, обнаруживаемая, как правило, систематически и без каких-либо клинических проявлений (при бессимптомной тромбоцитопении, исходя из числа тромбоцитов и контроля над эпилептическими припадками, простое снижение дозы этого препарата (если таковое возможно), обычно приводит к разрешению тромбоцитопении)
- снижение уровня фибриногена или увеличения времени кровотечения (как правило, без клинических последствий), особенно, при высоких дозах; вальпроат натрия оказывает ингибирующее воздействие на вторую фазу агрегации тромбоцитов.
- аплазия костного мозга и истинная эритроцитарная аплазия
- спутанность сознания или конвульсии: в связи с вальпроатом наблюдось несколько случаев ступора или летаргии, иногда приводивших к преходящей коме (энцефалопатия), как изолированных, так и связанных с парадоксальным учащением конвульсий, которые подвергались обратному развитию при отмене лечения или снижении дозы; подобные состояния чаще всего наблюдаются на фоне многокомпонентной терапии (в частности, фенобарбиталом или топираматом) и вслед за резким повышением дозы вальпроата
- гипераммониемия, протекающая с неврологическими симптомами (с возможной прогрессией вплоть до комы); они требуют проведения дополнительных лабораторных анализов
- головная боль
- желудочно-кишечные расстройства в начале лечения (тошнота, рвота боли в желудке, диарея), которые, обычно, через несколько дней разрешаются без отмены лечения
- преходящее и/или дозозависимое выпадение волос
- кожные реакции, как экзантематозные высыпания, отдельные случаи синдрома Лайелла, синдрома Стивенса-Джонсона и многоформной эритемы
- увеличение веса тела (прибавка в весе является фактором риска синдрома поликистозных яичников, вес тела больных следует тщательно контролировать)
- ангиоэдема, синдром ЛСЭСС (лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами) или синдром повышенной лекарственной чувствительности
- заболевание печени (в том числе тяжелые и летальные случаи заболеваний печени и панкреатита)
- аменорея, нарушение менструального цикла
Часто
- изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений показателей функции печени, особенно, в случае многокомпонентной терапии, они не приводят к отмене лечения
Иногда
- атаксия
Редко
- анемия, макроцитоз, лейкопения, а также исключительно редкие случаи панцитопении
- обратимый синдром Паркинсона
Очень редко
- нарушение когнитивной функции со скрытым и прогрессирующим началом вплоть до полной деменции, которые по прекращении лечения обратимы через несколько недель или месяцев
- панкреатит, требующий отмены лечения. Иногда возможен летальный исход (см. раздел «Особые указания»)
- энурез и недержание мочи
- гипонатриемия
- периферические отёки в нетяжёлой форме
В исключительных случаях
- обратимая и необратимая потеря слуха
- нарушение почечной функции
Противопоказания
- повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата в анамнезе
- острые и хронические гепатиты
- тяжёлая форма гепатита в личном или семейном анамнезе, особенно, связанная с лекарственными препаратами
- печёночная порфирия
- комбинированный прием с мефлохином и зверобоем
- детский возраст до 1 года
Лекарственные взаимодействия
Следует тщательно взвесить одновременное применение лекарственных средств, провоцирующих припадки или снижающих судорожный порог, вследствие серьёзности возможного риска. К таким лекарственным препаратам относятся, в частности, большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы повторного захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлороквин, бупропион, трамадол.
Противопоказанные комбинации
- Мефлохин
Угроза развития эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с усиленным метаболизмом вальпроевой кислоты и действием мефлохина, провоцирующим припадки.
- Зверобой
Угроза снижения плазменных концентраций и снижения эффективности противосудорожного препарата.
Нерекомендуемые комбинации
- Ламотриджин
Повышенный риск развития тяжёлых кожных реакций (синдром Лайелла).
К тому же возможно повышение плазменных концентраций ламотриджина (снижение метаболизма в печени, вызванное вальпроатом натрия).
Если окажется необходимым одновременное применение, требуется строгое клиническое наблюдение.
Комбинации, требующие принятия мер предосторожности при применении:
- Азтреонам, имипенем, меропенем
Опасность развития конвульсивных приступов из-за снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты. Требуется клиническое наблюдение, анализы плазмы и, возможно, корректирование дозы противосудорожного средства во время лечения противоинфекционным средством и после его отмены.
- Карбамазепин
Повышение концентраций активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, сниженные плазменные концентрации вальпроевой кислоты, обусловленные усилением печеночного метаболизма карбамазепином. Необходимо клиническое наблюдение, анализы плазмы и корректирование дозы обоих противосудорожных средств.
- Фелбамат
Повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке с угрозой передозировки. Необходим клинический и лабораторный мониторинг и, возможно, корректирование дозы вальпроата во время лечения фелбаматом и после его отмены.
- Фенобарбитал (с экстраполяцией на примидон)
Увеличение плазменных концентраций фенобарбитала с признаками передозировки вследствие подавления метаболизма в печени, наблюдаемое чаще всего у детей. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты, обусловленное усилением его печёночного метаболизма фенобарбиталом. Рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного применения и безотлагательное уменьшение доз фенобарбитала при появлении признаков седативного эффекта; в частности, следует контролировать плазменные концентрации обоих антиконвульсантов.
- Фенитоин (с экстраполяцией на фосфенитоин)
Изменения плазменных концентраций фенитоина. Более того, угроза снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты в результате усиления фенитоином печёночного метаболизма. Необходим клинический мониторинг, анализы плазмы и, возможно, корректирование доз обоих антиконвульсантов.
- Топирамат
Опасность развития гипераммониемии или энцефалопатии, обычно, приписываемая вальпроевой кислоте, если последняя назначается одновременно с топираматом. Требуется усиленный клинический мониторинг в начале лечения и мониторинг лабораторных параметров в случае появления симптомов, указывающих на этот эффект.
- Рифампицин
Риск припадков, обусловленный усилением метаболизма вальпроата в печени под воздействием рифампицина. Проводится клинический и лабораторный мониторинг и, возможно, корректирование дозы антиконвульсанта во время лечения рифампицином и после его окончания.
- Зидовудин
Риск увеличения нежелательных эффектов зидовудина, в частности, гематологических, в результате снижения метаболизма, вызываемого вальпроевой кислотой. Необходим регулярный клинический и лабораторный мониторинг. Следует проверять картину крови для выявления анемии во время двух первых месяцев применения комбинации.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
- Нимодипин (перорально, и с экстраполяцией – в инъекции)
Опасность усиления гипотензивного эффекта нимодипина вследствие повышения его плазменных концентраций (снижение метаболизма, вызванное вальпроевой кислотой).
Прочие формы взаимодействия
- Оральные контрацептивы
Поскольку вальпроат не обладает ферментиндуцирующей активностью, он не снижает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции.
Особые указания
В редких случаях, независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых типах эпилепсии, после введения противоэпилептического препарата возможно учащение припадков или появление новых типов эпилепсии. В случае дивальпроата к этому приводят, главным образом, изменение в одновременно проводимом противоэпилептическом лечении или фармакокинетическое взаимодействие, токсичность (заболевание печени или энцефалопатия) и передозировка.
Поскольку препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его нельзя комбинировать с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такому же преобразованию, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например: дивальпроат, вальпромид).
Заболевания печени
Условия возникновения
Были зарегистрированы особые случаи поражения печени с тяжёлым, а иногда и летальным исходом.
Наибольшему риску подвержены младенцы и дети младше 3 лет с тяжёлой формой эпилепсии и, в частности, с эпилепсией, связанной с поражением головного мозга, задержкой в умственном развитии и/или генетическим метаболическим или дегенеративным заболеванием. В возрасте старше 3 лет встречаемость значительно ниже, и с возрастом она постепенно снижается.
В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдалось в первые 6 месяцев лечения, обычно, между 2-ой и 12-ой неделями и, как правило, при лечении несколькими противоэпилептическими препаратами.
Признаки-предвестники
Ранний диагноз основан, в первую очередь, на клинической картине. В частности, следует обращать внимание на два типа признаков, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно, у больных группы риска (см. «Условия возникновения»):
- во-первых, неспецифические общие признаки, обычно, с внезапным началом, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторной рвотой и болью в животе
- во-вторых, рецидив эпилептических припадков, несмотря на соблюдение режима терапии
Рекомендуется поставить в известность больного или его семью, если это ребёнок, о необходимости незамедлительного обращения к врачу за советом, если имеет место такой тип клинической картины. Помимо физикального обследования, необходимо сразу же провести исследование показателей функции печени.
Выявление
В первые 6 месяцев лечения необходим периодический контроль функции печени.
Наиболее подходящими среди стандартных анализов являются тесты, отображающие состояние синтеза белков и, в особенности, определение протромбинового времени. В случае патологически низкого протромбинового времени, особенно, если при этом имеют место другие патологические лабораторные показатели [существенное снижение уровня фибриногена и факторов свёртывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз] требуется прекратить лечение (и - в качестве меры предосторожности - салицилатами, если таковые принимаются одновременно, поскольку они метаболизируются тем же путём).
Панкреатит
Препарат следует принимать с осторожностью у пациентов с нарушением функции поджелудочной железы.
В очень редких случаях сообщалось о панкреатите, иногда с летальным исходом. Он может встречаться независимо от возраста больного и продолжительности лечения, при этом риску особенно подвержены дети младшего возраста.
Панкреатит с неблагоприятным исходом наблюдается, главным образом, у детей младшего возраста и у больных с тяжёлой эпилепсией, поражением головного мозга или у тех, кто находится на многокомпонентной противоэпилептической терапии.
В случае панкреатита вместе с печёночной недостаточностью риск летального исхода повышен.
В случае острых болей в животе или желудочно-кишечных признаков, таких как тошнота, рвота и/или анорексия, следует исключить диагноз панкреатита, лечение больных с повышенной активностью панкреатических ферментов следует прекратить и предпринять необходимые альтернативные терапевтические меры.
Риск суицида
Суицидальные мысли и поведение были зарегистрированы у больных, находившихся на лечении противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Мета-анализ данных рандомизированных, плацебо контролированных клинических исследований, проводившихся с противоэпилептическими средствами, тоже показал увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Причины риска неизвестны, а имеющиеся данные не позволяют исключить наличие повышенного риска при лечении вальпроатом.
Следовательно, необходимо вести строгое наблюдение за больными для своевременного выявления признаков суицидальных мыслей и поведения, может потребоваться соответствующее лечение. Больных (и лиц, ухаживающие за ними) следует предупредить, чтобы они обращались за медицинской помощью, если появятся признаки суицидальных мыслей или поведения.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение этого лекарственного препарата и ламотриджина не рекомендовано.
Меры предосторожности при использовании
Прежде чем начать лечение, необходимо сделать анализы печёночной функции, а затем, в первые 6 месяцев, периодически повторять их, особенно у больных группы риска.
Препарат следует принимать с осторожностью у пациентов с геморрагическими диатезами.
Следует подчеркнуть, что, как и в случае большинства противоэпилептических средств, может наблюдаться изолированное, временное и умеренное повышение уровней трансаминаз без каких-либо клинических признаков, особенно в начале лечения.
В таких случаях рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (в частности, протромбиновое время), пересмотреть дозировку, если это необходимо, и повторить анализы, если в показателях были в отклонения от нормы.
Детям младше 3 лет рекомендуется назначать вальпроат натрия только в виде монотерапии после взвешивания возможной терапевтической пользы и риска развития заболевания печени и панкреатита у больных данной возрастной группы.
Анализы крови (полная картина крови, включая тромбоциты, время кровотечения и показатели свёртываемости) рекомендуется сделать до лечения, а также перед любой хирургической операцией и в случае гематом или спонтанного кровотечения.
Следует избегать одновременного назначения детям салицилатов из-за риска гепатотоксичности и риска кровотечения.
Следует учитывать повышенную концентрацию вальпроевой кислоты в крови у больных с почечной недостаточностью и соответственно этому сократить дозу.
Данный лекарственный препарат не рекомендуется больным с дефицитом ферментов цикла мочевины. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой.
В случае детей с наличием в личном анамнезе нарушения функции печени и расстройств желудочно-кишечного тракта неизвестной этиологии (анорексия, рвота, эпизоды цитолиза), эпизодов летаргии или комы, задержки умственного развития или же смерти новорожденного или грудного ребенка в семейном анамнезе прежде, чем приступить к любому лечению вальпроатом, нужно провести лабораторное обследование метаболизма, в частности, тесты на мочевину в крови натощак и после приёма пищи.
Хотя и признано, что данный лекарственный препарат вызывает иммунологические нарушения только в исключительных случаях, в случае больных с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение пользы и риска.
Приступая к лечению, необходимо предупредить больных о возможной прибавке в весе и о соответствующих мерах, которые, в основном, диетические, для сведения этого эффекта к минимуму.
Приступая к лечению, необходимо исключить наличие беременности у женщин детородного возраста и убедиться в том, что действенная контрацепция начата ещё до лечения.